Hirschsprung disease

Penyakit Hirschsprung adalah suatu gangguan perkembangan dari sistem saraf enterik dan ditandai oleh tidak adanya sel ganglion dalam usus distal yang mengakibatkan obstruksi fungsional. Kontras enema menunjukkan zona transisi di wilayah rectosigmoid.

Meski kondisi ini digambarkan oleh Ruysch di 1691 dan dipopulerkan oleh Hirschprung pada tahun 1886, patofisiologi itu tidak jelas ditentukan sampai pertengahan abad ke-20, ketika Whitehouse dan Kernohan menggambarkan aganglionosis dari usus distal sebagai penyebab obstruksi dalam seri mereka patients. Pada tahun 1949, Swenson menggambarkan prosedur definitif pertama konsisten untuk penyakit Hirschsprung, rectosigmoidectomy dengan anastomosis coloanal. Sejak itu, operasi lainnya telah dijelaskan, termasuk Duhamel dan teknik Soave. (Lee,2009)

ETIOLOGI.
1. Ketiadaan sel-sel ganglion
Ketiadaan sel-sel ganglion pada lapisan submukosa (Meissner) dan pleksus myenteric (Auerbach) pada usus bagian distal merupakan tanda patologis untuk Hirschsprung’s disease. Okamoto dan Ueda mempostulasikan bahwa hal ini disebabkan oleh karena kegagalan migrasi dari sel-sel neural crest vagal servikal dari esofagus ke anus pada minggu ke 5 smpai 12 kehamilan. Teori terbaru mengajukan bahwa neuroblasts mungkin bisa ada namun gagal unutk berkembang menjadi ganglia dewasa yang berfungsi atau bahwa mereka mengalami hambatan sewaktu bermigrasi atau mengalami kerusakan karena elemen-elemen didalam lingkungn mikro dalam dinding usus. Faktor-faktor yang dapat mengganggu migrasi, proliferasi, differensiasi, dan kolonisasi dari sel-sel ini mingkin terletak pada genetik, immunologis, vascular, atau mekanisme lainnya

2. Mutasi pada RET proto-oncogene
Mutasi pada RET proto-oncogene,yang berlokasi pada kromosom 10q11.2, telah ditemukan dalam kaitannya dengan Hirschsprung’s disease segmen panjang dan familial. Mutasi RET dapat menyebabkan hilangnya sinyal pada tingkat molekular yang diperlukan dalam pertubuhan sel dan diferensiasi ganglia enterik. Gen lainnya yang rentan untuk
Hirschsprung’s disease adalah endothelin-B receptor gene (EDNRB) yang berlokasi pada kromososm 13q22. sinyal darigen ini diperlukan untuk perkembangan dan pematangan sel-sel neural crest yang mempersarafi colon. Mutasi pada gen ini paling sering ditemukan pada penyakit non-familial dan short-segment. Endothelian-3 gene baru-baru ini telah diajukan sebagai gen yang rentan juga. Defek dari mutasi genetik ini adalah mengganggu atau menghambat pensinyalan yang penting untuk perklembangan normal dari sistem saraf enterik. Mutasi pada proto-oncogene RET adalah diwariskan dengan pola dominan autosom dengan 50 sampai 70% penetrasi dan ditemukan dalam sekitar 50% kasus familial dan pada hanya 15 sampai 20% kasus spordis. Mutasi pada gen EDNRB diwariskan dengan pola pseudodominan dan ditemukan hanya pada 5% dari kasus, biasanya yang sporadis.
3. Kelainan dalam lingkungan
Kelainan dalam lingkungan mikro pada dinding usus dapat mencegah migrasi sel-sel neural crest normal ataupun diferensiasinya. Suatu peningkatan bermakna dari antigen major histocompatibility complex (MHC) kelas 2 telah terbukti terdapat pada segmen aganglionik dari usus pasien dengan Hirschsprung’s disease, namun tidak ditemukan pada usus dengan ganglionik normal pada kontrol, mengajukan suatu mekanisme autoimun pada perkembangan penyakit ini.
4. Matriks protein ekstraseluler
Matriks protein ekstraseluler adalah hal penting dalam perlekatan sel dan pergerkan dalam perkembangan tahap
awal. Kadar glycoproteins laminin dan kolagen tipe IV yang tinggi alam matriks telah ditemukan dalam segmen usus aganglionik. Perubahan dalam lingkungan mikro ini didalam

usus dapat mencegah migrasi sel-sel normal neural crest dan memiliki peranan dalam etiologi dari Hirschsprung’s disease

 

PATOFISIOLOGI
Usus normal menerima persarafan intrinsik dari sistem persarafan parasimpatis (kholinergis) dan simpatis (adrenergis). Serabut saraf kolinergik menyebabkan perangsangan pada kolon (kontrasi) dan menginhibisi
sphincter ani, sedangkan serabut-serabut adrenergik menginhibisi kolon (relaksasi) dan mengeksitasi sphincter. Sebagi tambahan, terdapat suatu sistem saraf intrinsik enterik yang luas didadalm dinding usus sendiri yang tersusun atas berbagai macam ‘serabut inhibisi non-adrenergic non-cholinergic (NANC)’
yang berfungsi dalam pengaturan sekresi intestinal, motilitas, pertahanan mukosa, dan respon imun. Sel-sel ganglion mengkoordinasikan aktivitas muskular usus dengan menyeimbangkan sinyal-sinyal yang diterima dari serabut-serabut adrenergik dan kolinergik, dan dari serabut inhibisi intrinsik (enterik) NANC.
Pada Hirschsprung’s disease, sel-sel ini tidak ditemukan sehingga koordinasi kontraksi dan relaksasi pada usus tidak terjadi. Kholinergik yang berlebihan mungkin bertanggung jawab pada spastisitas dari segmen aganglionik.
Asetilkholin yang berlebihan akan menyebabkan produksi berlebihan dari acetylcholinesterase, yang dapat dideteksi secara histokimiawi dan digunakan dalam penegakkan diagnosis Hirschsprung’s disease.
Kemungkinan yang lebih penting dari kelainan adrenergik ataupun kolinergik dalam menyebabkan spasme usus
adalah ketiadaan dari serabut saraf inhibisi NANC dari sistem saraf enterik dan transmitter neuropeptidanya. Peptida Vasoaktif intestinal (VIP) adalah relaksan utama pada sphincter ani internus; VIP-mengandung serabut-serabut saraf yang tidak ada pada usus aganglionik pasien dengan Hirschsprung’s disease. Nitric
oxide (NO) adalah suatu neurotransmitter yang kuat lainnya dalam saraf penghambat NANC, memediasi relaksasi pada usus. Sintesis NO snormalnya terdapat pada plexus enterik dalam usus. Sintase NO dan oleh karenanya aktivitas NO tidak terdapat pada usus aganglionik pasien dengan Hirschsprung’s disease. Kurangnya NO- dan serabut saraf yang mengandung VIP pada usus aganglionik pasien dengan Hirschsprung’s disease mungkin merupakan faktor utama dalam patofisiologi penyakit ini.